U dvadeset šestoj godini svojoj zamonašio se u manastiru svetog Ilariona. Docnije osnuje zaseban manastir, gde se pročuo po celoj Palestini i po Misiru zbog svog podvižništva, duhovne mudrosti, i čudotvorstva. Bežeći od slave ljudske, udalji se u Misir. Na putu se sretne sa velikim Pafnutijem, koji mu proreče, da će biti arhijerej na ostrvu Kipru. I zaista, posle više godina Proviđenjem Božjim dođe Epifanije na Kipar, gde bude iznenadno izabran za episkopa.
U šezdesetoj godini postane episkopom u gradu Salamini, i kao episkop upravljao je crkvom Božjom pedeset pet godina. Svega je živeo na zemlji sto petnaest godina, i upokoji se od ovoga života da večno živi u carstvu Hristovom. Pred smrt bude pozvan u Carigrad od cara Arkadija i žene mu Evdoksije na sabor episkopa, koji je trebalo po želji carevoj i caričinoj da osudi svetog Jovana Zlatousta.
Prispevši u Carigrad, on ode u dvor carev, gde ga car i carica duže zadrže nagovarajući ga da se izjasni protiv Zlatousta. Čuju građani, čuje i Zlatoust, kao da se Epifanije saglasio s carem protiv Zlatousta. Zato mu Zlatoust napisa pismo: "Brate Epifanije, čuh da si savetovao cara, da se ja prognam; znaj da i ti više nećeš videti prestola tvoga". Na to mu Epifanije otpisa: "Stradalniče Jovane, odolevaj uvredama; znaj da i ti nećeš stići do mesta, u koje te progone". - I oba ova svetiteljska proročanstva zbiše se ubrzo: ne hoteći se saglasiti nipošto s carem na progonstvo Zlatousta. Epifanije tajom sede u lađu i pođe za Kipar, no na lađi umre; a Zlatousta otera car u progonstvo u Jermeniju; no svetitelj ovaj usput umre. Upokoji se sveti Epifanije 403. godine. Od mnogih dela svetog Epifanija najpoznatije je Kovčežić, po grčki: Panarion, u kojem je izloženo i pobijeno osamdeset jeresi.