Rođen je u Kragujevcu gde je proveo i detiinjstvo, a onda je živeo u Požarevcu i Beogradu.
Njegov stariji brat Milan I Obrenović je dobio presto po pravu nasledstva 1. juna 1839, ali kako je bio slabog zdravstvenog stanja, nakon njegove smrti u Beogradu su se skupili narodne starešine i odlučile da se na presto dovede drugi Milošev sin Mihailo Obrenović.
Na kneževski presto stupio je prvi put 26. juna 1839. (po julijanskom kalendaru) i vladao je do 25. avgusta 1842. godine. Pošto je bio maloletan, određeno mu je Namesništvo.
Mlad i neiskusan, Mihailo se nije najbolje snalazio u složenim prilikama unutrašnjeg i spoljašnjeg položaja Srbije. Svrgnut je 1842. godine u buni koju je predvodio jedan od najistaknutijih ustavobraniteljskih prvaka, Toma Vučić-Perišić. Ustavobranitelji su na skupštini izabrali novog kneza Aleksandra Karađorđevića.
Oženio se 1853. godine u Beču groficom Julijom Hunjadi.
Dinastija Obrenovića se ponovo vratila na vlast u Srbiji posle Svetoandrejske skupštine krajem 1858. godine. To je bila druga vladavina kneza Miloša. Knez Mihailo je došao po drugi put na presto posle smrti svoga oca, kneza Miloša, 14. septembra 1860. godine.
Na početku njegove druge vladavine učinjene su značajne promene u politici Srbije - ukinut je „Turski ustav“, došla su sasvim druga zakonska naređenja, knez Mihailo je doneo naredbe za uređenje narodne vojske i zakone o porezima. Više zakona doneto je na Preobraženskoj skupštini 1861. godine u Kragujevcu.
Zahvaljujući njegovoj mudroj politici, već 23. septembra 1862. godine knez Mihailo je javio narodu da je uspeo dobiti da se Turci isele iz Srbije, osim gradova Beograda, Šapca, Smedereva i Kladova, u kojima će ostati samo turske vojsne posade, a da se gradovi Užice i Soko poruše. Spisak gradova se nalazi na čuvenom spomeniku na Trgu Republike.
Dok je knez Mihailo Obrenović zavodio apsolutizam u zemlji, protiv njega je sklopljena zavera sa ciljem da se on ubije. U nedelju, 29. maja 1868. oko 5 časova popodne knez Mihailo je krenuo kočijama da se preveze do Košutnjaka. Sa njim je išao njegov ađutant Svetozar Garašanin, sin Ilije Garašanina, a u kočijama su do kneza sedele Tomanija Obrenović, njegova strina, Anka Konstantinović, njegova sestra od strica i Katarina, Ankina ćerka sa kojom je knez želeo da se oženi.
Sahranjen je u Sabornoj crkvi u Beogradu.